結合雌激素乳膏說明書

請仔細閱讀說明書并在醫師指導下使用

【藥品名稱】

通用名：結合雌激素乳膏

英文名：Conjugated Estrogens Cream

漢語拼音：Jiehe Cijisu Rugao

【成分】化學名稱：結合雌激素。是各種雌激素的混合物，主要成份為雌酮硫酸鈉(C18H21O5SNa)和馬烯雌酮硫酸鈉(C18H19O5SNa)，雌激素完全從天然物質中提取。

【性狀】本品為類白色乳膏。

【適應癥】

結合雌激素陰道乳膏用于治療萎縮性陰道炎，外陰干燥。

【規格】

1g：0.625mg

【用量用法】

根據癥狀嚴重程度，每天0.5-2克，陰道內給藥。盡可能選用能夠改善癥狀的最低劑量。陰道軟膏應該短期、周期性使用，如：連續使用3周，停用1周。

對于癥狀特別明顯的患者，可以首先接受短期口服治療（如結合雌激素0.625毫克/天，十天左右），以便使陰道粘膜能夠適應軟膏涂敷。

應該接受醫師定期隨訪，以判斷是否應調整劑量或是否仍有繼續接受治療的必要。

【不良反應】

以下的不良反應見于結合雌激素陰道乳膏，或是與雌激素使用有關的不良效應，根據患者使用情況統計的銷售數據難以計算這些不良反應的發生率，因為由于全球市場使用的結合雌激素陰道乳膏各不相同，且患者的使用劑量也各異，因此難于根據市場銷售來計算以下不良反應的發生率。

器官分類             不良反應

生殖系統和乳房           突破性出血/點狀出血

                       乳房疼痛，壓痛，增大，溢液

                       軟膏涂擦部位的外陰道不適，包括燒灼感、刺激感和生殖道搔癢；陰道白帶

                       子宮平滑肌瘤增大

                  子宮內膜增生

胃腸道                   惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、胰腺炎

神經系統                  眩暈、頭痛、偏頭痛、緊張、腦血管意外/中風

肌肉、骨骼和結締組織          關節痛、小腿痙攣

精神障礙                  性欲改變、情緒異常、易怒、抑郁

血管                    肺栓塞、靜脈血栓形成

全身性疾病及給藥部位         水腫

皮膚及皮下組織             脫發

                       黃褐班/黑斑、多毛癥、瘙癢、皮疹

                       多形性紅斑、結節性紅斑

肝膽系統                 膽囊疾病、膽汗淤積性黃痘

感染                    陰道炎（包括陰道念珠菌?。?、膀胱炎

良性和惡性腫瘤             乳腺癌、卵巢癌，乳腺纖維囊性變

（包括囊腫和息肉）           子宮內膜癌，肝臟血管瘤增大               

免疫系統                 蕁麻癥、血管神經性水腫、過敏/過敏性反應

代謝和營養                葡萄糖不耐受

眼睛                    隱性眼鏡耐受性下降

內分泌                   性早熟

其它可能                 體重改變（增加或下降）、甘油三酯升高、血壓升高

【禁忌】

1、確診或懷疑妊娠。

2、診斷未明的生殖道異常出血。

3、確診或可疑乳腺癌，或既往有乳腺癌史。

4、確診或可疑患雌激素依賴的新生物（如子宮內膜癌、子宮內膜增生）。

5、活動性或既往患有確診的靜脈血栓栓塞（例如，深靜脈血栓、肺栓塞）。

6、活動性或近來患有動脈血栓栓塞疾?。ɡ?，中風、心肌梗死）。

7、肝功能不良或肝臟疾?。ㄖ灰喂δ軝z查不能恢復到正常）。

8、曾因眼血管病而導致半失明或全失明或者復視的患者。

9、對本品任何成份過敏患者。

【注意事項】

（一）警告

一般警告

雌激素/激素替代治療（ERT/HRT）與某些腫瘤和心血管疾病風險增加相關。具有完整子宮和婦女使用非對抗雌激素與子宮內膜癌風險增加有關。

不應使用或繼續使用ERT/HRT方法來預防冠心病。

醫師必須經常認真權衡激素替代療法的利弊。包括考慮治療繼續時可能出現的風險。特別對無絕經癥狀的婦女或長期用藥的婦女，應考慮其它的治療。

陰道內局部使用雌激素軟膏可能會全身吸收。因此，使用口服片劑的有關警告、注意事項和不良反應也適用于軟膏的局部使用。

心血管風險

ERT/HRT與心血管事件（例如心肌梗死、中風、靜脈血栓栓塞和肺栓塞）的風險增加相關。應密切觀察有血栓疾病風險的患者。

冠心病和中風

在一項WHI研究中，接受雌激素/孕酮聯合治療婦女與接受安慰劑婦女比較，其冠心病事件（定義為非致死的心肌梗死和冠心病死亡）的風險增加（分別為37/10，000人-年和30/10，000人-年）。第一年就觀察到此風險增加并持續。

在該研究還觀察到：接受雌激素/孕酮聯合治療婦女與接受安慰劑婦女相比，其中風的風險增加（分別為29/10，000人-年和21/10，000人-年）。一年后就觀察到該風險增加，并持續。

在WHI研究的單用雌激素觀察到：接受雌激素治療婦女與接受安慰劑婦女相比，心肌硬死和中風的數量增加。但這些觀察僅是初步的，研究正在繼續。

在確診為心臟病的絕經后婦女（n=2，763，平均年齡66.7歲）中進行的一項二級預防心血管疾病的對照臨床試驗（HERS研究），并未證明結合雌激素加醋酸甲羥孕酮聯合用藥對心血管有益。在平均4.1年的隨訪期間，口服結合雌激素加醋酸甲羥孕酮未能減少絕經后心臟病婦女的冠心病事件的總發生率。每一年激素治療組的冠心病事件高于安慰劑組，但以后未出現此現象。參加HERS研究的人群中有2,321名婦女繼續參加了此后2.7年的開放研究（HERS Ⅱ研究）。在這個人群中，HERS與HERS Ⅱ研究總共6.8年，激素治療組和安慰劑組二級間的冠心病事件發生率是可比的。

靜脈血栓栓塞

在一項WHI研究中，接受聯合雌激素/孕酮治療婦女靜脈血栓栓塞（包括深靜脈血栓和肺栓塞）發生率是安慰劑婦女2倍以上。治療組和安慰劑組的靜脈血栓栓塞發生率分別為34/10,000婦女-年和16/10,000婦女-年。第一年就觀察到此風險增加并持續。

在WHI研究的單用雌激素組觀察到：接受雌激素治療婦女與接受安慰劑婦女相比，靜脈血栓栓塞發病數增多。這些觀察僅是初步的，研究正在繼續。

可能的話，在接受可能會增加血栓栓塞風險手術前的4-6周或長期臥床期間，應停止服用雌激素。

目前認為靜脈血栓栓塞栓塞的風險因素包括有：家族史，既往有靜脈血栓栓塞史，肥胖、系統性紅斑狼瘡等等。

惡性腫瘤

乳腺癌

長期使用ERT/HRT與乳腺癌風險增加相關。

WHI的激素替代治療組研究表明：與安慰劑組相比，接受聯合雌激素/孕酮平均治療5.2年，浸潤性乳腺癌增加26%（分別為38/10,000婦女-年和30/10,000婦女-年），用藥4年后，乳腺癌的風險就明顯增加。有既往絕經后使用雌激素治療史的婦女，其HRT相關的乳腺癌相對風險高于絕經后從未使用激素的婦女。

在 WHI研究的單用雌激素替代治療組中，在5.2年的治療后，雌激素治療組婦女相對于安慰劑婦女，其乳腺癌發病風險沒有增加。這些數據是初步的，WHI研究的這一治療組仍在繼續。

對51個流行病學研究原始數據的再分析表明，近期接受HRT/HRT雌激素/激素替代治療的婦女，診斷為乳腺癌的可能性呈輕、中度增加。作者估計在1,000名婦女中，如果從50歲開始接受ERT/HRT，到70歲時，該年齡組在接受5年ERT/HRT的婦女中，診斷乳腺癌病例數增加2例；而接受10年、15年ERT/HRT的婦女中，診斷為乳腺癌例數分別增加6例和12例；在每1,000個從未使用過ERT/HRT的婦女中，在相同的時間里，估計乳腺癌的累計發生率為45例，所以使用ERT/HRT與否，二者間是可比的。診斷為乳腺癌的可能性隨用藥時間而增大，停止ERT/HRT后，5年期間可趨恢復正常，再分析顯示，與未使用ERT/HRT的婦女相比，目前或近期使用ERT/HRT的婦女診斷的乳腺癌較少擴散到乳房以外。

其它流行病學研究表明：與單用雌激素相比，孕酮和雌激素聯合治療可增加乳腺癌的風險。

所有婦女應每年由醫務人員進行乳房檢查，每月進行乳房自檢。此外，應根據患者年齡和風險因素，計劃安排進行乳房X線檢查。

子宮內膜癌

在子宮完整的婦女中使用非對抗的雌激素與子宮內膜癌風險增加有關。

已報道接受非對抗的雌激素治療者的子宮內膜癌風險是不用此藥者的2－12倍，且似乎與雌激素使用的時間和劑量有關。許多研究者使用雌激素短于一年時，風險無明顯增加，最大風險似乎與長期用藥有關；使用5年或5年以上，風險增加15－24倍，停止雌激素治療后，風險仍繼續存在至少8－15年。

尚未證明在子宮內膜癌風險方面，等價劑量的天然雌激素和合成雌激素的差異，已表明在雌激素替代治療中增加孕酮可以降低子宮內膜增生的風險。子宮內膜增生可能是子宮內膜癌的先兆病變。

一項WHI研究表明，平均用藥5.2年后，雌激素/孕酮聯合組子宮內膜癌的風險程度與安慰劑組相比未見增加。

對所有聯合使用雌激素/孕酮的婦女進行臨床監測是十分重要的。對所有診斷不明的持續或復發的陰道異常出血的患者，應采用適當的診斷措施（包括有指征時進行子宮內膜活檢）除外惡性的可能。

卵巢癌

對于雌激素替代治療與卵巢癌的關系，已在數個對照、隊列中作了評價。2個人規模的隊列研究表明卵巢癌風險增加與長期（特別是用藥10年或10年以上）單用雌激素有關。其中一項研究，不用藥的絕經后婦女的基線增加為4.4例/10000婦女-年，雌激素替代治療婦女為6.5例/10000婦女-年。其它的雌激素替代治療和卵巢癌的流行病學研究未顯示二者有明顯相關性。目前的資料尚不足以說明使用雌激素替代治療增加卵巢癌的風險。

膽囊疾病

對于接受ERT/HRT的婦女，其需要外科手術的膽囊疾病的風險增加2－4倍。

視覺異常

在使用雌激素的婦女中有視網膜血管血栓的報告。如果突然出現部分或全部視覺喪失或出現突發性眼球突出、復視、或偏頭痛，應中斷用藥，并接受檢查。如果檢查發現視神經乳狀水腫或視網膜血管病變，應停止使用雌激素。

（二）注意

體格檢查

在開始或恢復ERT/HRT前，應完整地采集患者的病史和家族史，并進行全身體格檢查和婦科檢查，注意禁忌癥和警告。開始治療前應除外妊娠。對接受ERT/HRT婦女，應定期進行檢查，并認真評估利弊。

體液潴留

由于雌激素/孕酮可導致一定程度的體液潴留，對于使用雌激素的患者，如有心腎功能不良，應給予嚴密視察。

高甘油三酯血癥

高甘油三酯血癥婦女服用雌激素有發生胰腺炎的罕見報告，故先前有高甘油三酯血癥的婦女尤應密切注意和隨訪。

肝功能損害

肝功能損害患者對雌激素/孕酮的代謝能力較差。

有膽汁郁積性黃疸既往史

對于有雌激素相關膽汁郁積性黃疸或妊娠相關膽汁郁積性黃疸病史的患者應慎用本藥。復發的患者應停止用藥。

有子宮的婦女應加用孕酮

有報道在服用雌激素周期中，加服孕酮10天或10天以上，或每日同時服用孕酮，子宮內膜增生發生率較單用雌激素低，子宮內膜增生可能是子宮內膜癌的先兆病變（癌前病變）。

在WHI研究中，用雌激素/孕酮的一組平均治療5.2年后，與安慰劑相比，其子宮內膜癌風險并未增加。

較之單用雌激素替代治療，雌孕激素聯合的替代治療可能的危險有：a）乳腺癌風險增加，（見【警告】；b）對脂蛋白代謝的不良作用（例如降低HDL，升高LDL）；c）葡萄糖耐量降低。

血壓升高

在一份少量的病例報告中，雌激素替代治療期間血壓持續升高可能是雌激素的特殊反應。在一項大規模的隨機、安慰劑對照試驗中，未發現ERT對血壓的作用，使用雌激素期間，應定期檢查血壓。

其它病情加重

ERT/HRT 可能會加重哮喘、癲癇、偏頭痛、糖尿病、卟啉病，系統性紅斑狼瘡及肝血管瘤，這些婦女應慎用。

ERT會加重子宮內膜異位。對子宮切除的婦女如果明確有子宮內膜異位殘留，有報道單用雌激素替代治療出現了少量惡性病變病例，所以此類婦女應加用孕雌激素聯合用藥。

低鈣血癥

嚴重低鈣血癥者慎用雌激素。

甲狀腺功能減退

依賴甲狀腺替代治療的患者可能需要增加劑量，以維持游離甲狀腺激素水平在可接受范圍。

子宮出血

有些患者可能出現異常子宮出血，如果出現這種情況，應前往醫院就診檢查。

乳膠避孕套

結合雌激素乳膏可能會減弱乳膠避孕套的功效。應該考慮使用結合雌激素乳膏可能會削弱由乳膠或橡膠制成的避孕套、隔離或子宮帽的避孕效果。

【孕婦哺乳婦女用藥】

懷孕和哺乳期禁用。

【兒童用藥】

結合雌激素陰道乳膏不用于兒童。

雖然雌激素替代治療已被用于有些青春期延遲的青少年以誘導青春期，但是在兒童患者的安全性和療效尚未建立，青春期前的女孩雌激素治療，會導致乳房過早發育和陰道上皮過量復層鱗狀上皮化，并可導致陰道出血。

由于長期、大劑量、反復使用雌激素會加速骨骺閉合，因此雌激素替代治療應開始于骨骺閉合以前，以免影響其最終生長。

 【老年用藥】

在WHI研究中，用雌激素/孕酮的分項研究的全部對象中，有44%（n=7320）在65歲級以上，6.6%(n=1095)在75歲以上。大于等于65歲的對象與較年輕對象在相對危險方面沒有顯著差異。而大于75歲婦女中風和浸潤性乳腺癌的相對危險度高于較年輕對象。

【藥物相互作用】

結合雌激素和醋酸甲羥孕酮的藥物相互作用的研究資料表明當該二藥同時應用時，不改變它們的藥物動力學性質。尚未開展結合雌激素與其它藥物的相互作用研究。

體內外研究表明結合的馬雌激素的一個成分17-β雌二醇部分是由細胞色素P450 3A4（CYP3A4）代謝。所以CYP3A4強誘導劑（例如：苯巴比妥、苯妥英、利福平和地塞米松可以降低17-β雌二醇的血漿濃度，可能導致其作用降低和/或子宮出血狀態的改變，CYP3A4抑制劑（例如：西咪替丁、紅霉素和酮康唑）可以增加17-B雌二醇的血漿濃度，可能產生副作用。

藥物/實驗室檢查的相互關系

1、加速了凝血酶原時間，部分促凝血酶原激酶時間和血小板凝集時間，升高了血小板記數；增加了Ⅱ因子，Ⅶ因子抗原，Ⅷ因子抗原，Ⅷ因子凝集活性，Ⅸ、Ⅹ、Ⅻ、Ⅶ－Ⅹ因子復合物，Ⅱ―Ⅶ―Ⅹ因子復合物，β血小板球蛋白；降低了抗Ⅹα和抗凝血酶Ⅲ水平，降低了抗凝血酶Ⅲ活性；增加了纖維蛋白原和纖維蛋白原活性；增加了纖溶酶原抗原和活性。

2、增加了甲狀腺結合球蛋白（TBG）可使循環中總甲狀腺激素增加，后者用蛋白結合碘（PBI）測定，增加了T4水平（用柱或放射免疫法）或T3（用放射免疫法測定）。而T3樹脂攝取下降，反映TBG升高。游離T3和游離的T4 濃度則未變。

3、血清中其他結合蛋白，即皮質類固醇結合球蛋白（CBG）和性腺激素結合球蛋白（SHBG）可能升高，分別使循環中皮質固醇和性類固醇升高。游離和其生物活性的激素濃度不變。其它血漿蛋白也可能升高（血管緊張素原/腎素底物，α1抗胰蛋白酶，血漿銅藍蛋白）。

4、HDL和HDL－2濃度升高，LDL－膽固醇濃度降低，TG水平升高。

5、葡萄糖耐量降低。

6、對美替拉酮試驗反應下降。

7、血清中葉酸鹽濃度下降。

【藥物過量】

兒童攝入大劑量含雌激素/孕酮的藥品后未發生嚴重的不良作用。

藥物過量可引起惡心和嘔吐，婦女可出現撤藥性出血等癥狀，若有發生，應停止使用和對癥治療。

【藥理毒理】

藥理作用：

結合雌激素藥理作用與內源性雌激素相似。在靶器官組織（婦女泌尿生殖器官、乳房、下丘腦、垂體），雌激素進入細胞后被轉運至核內，引起特定的RNA和蛋白質的合成。

1、對新陳代謝與人體的影響

雌激素與女性生殖系統和第二性征的發育與保持有關，雌激素導致陰道、子宮與輸卵管生長發育，并導致乳房增大。雌激素也間接地影響骨骼成形。協調和維持泌尿生殖器結構的松緊度與彈性，引起長骨骨骺變化而導致青春期快速發育生長和終止，腋毛與陰毛生長，以及乳頭和生殖器的色素沉著。

雌激素影響鈣質和磷質的新陳代謝，并參與保持正常的骨骼結構，雌激素長期不足時，使用雌激素藥物也許可以改變相關的骨質退化過程。

2、對月經的影響

女性生殖腺性激素分泌量的增減周期變化引起正常的月經周期。在排卵期前后，雌激素是月經來潮的主要決定因素。雌激素不誘發排卵。雌激素分泌量在月經周期的前半期上升。在月經周期后半期的中間點，黃體產生大量的雌激素和黃體酮。在經期末，雌激素活性下降通常引起月經來潮，盡管在成熟排卵周期的這一階段中黃體酮分泌停止是最重要的因素。

3、對神經系統的影響

雌激素還會影響女性行為的心理和情緒。隨著雌激素分泌量在月經周期內逐步上升，婦女會覺得安寧和精力旺盛。婦女絕經之后，體內內源性雌激素分泌量減少，此時應用雌激素將有助于緩解焦慮、抑郁和急躁易怒等癥狀。

4、對陰道的局部影響

多年以來，已知表面局部涂敷或陰道內雌激素療法可以刺激細胞生長發育。改善陰道粘膜上皮厚度，并促進陰道分泌。

【藥代動力學】

結合雌激素為水溶性，局部用藥后可通過粘膜吸收。主要在肝臟代謝和滅活。一些雌激素從膽汗分泌，然面，它們可以經過肝-腸循環再吸收。水溶性雌激素混合物是強酸性的。所以，在體液中被離子化，腎小管的重吸收非常少，有利于經腎臟排出。

【貯藏】

遮光、密閉，室溫（10℃-30℃）保存。

【包裝】

鋁制軟膏管包裝，每盒1支。每支凈重14g，28g，42g。內附1個結合雌激素陰道乳膏給藥器，和（或）7個給藥指套。

鋁制軟膏管包裝，每盒1支。每支凈重4g。內附1個結合雌激素陰道乳膏給藥器，和（或）2個給藥指套。

【有效期】    36個月

【執行標準】WS1-(X-078)-2010Z

【批準文號】國藥準字H20051718

【生產企業】

企業名稱：新疆新姿源生物制藥有限責任公司

生產地址：新疆218國道252公里處

郵政編碼：835803

咨詢電話：8008289162

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